Como a sua família dispunha de bases anglófilas bem trabalhadas, a lisboeta ingressou na única escola de língua inglesa em solo português, sendo esta a St. Julian’s School.
A escola era anglicana, ospota ao catolicismo tradicional nacional mas coadunava-se com a crença do pai da futura pintora. Tudo isto serviu para criar uma distância entre si e o catolicismo, não obstante possuir o sentimento de culpa católico e a crença da existência do diabo em pequena.
Com 16 anos, emigrou para o Reino Unido para a Sevenoaks, escola que se especializava em formatar as mulheres para os costumes e comportamentos em sociedade. Esteve na The Slade School of Fine Art, de 1952 a 1956. Foi ali que conheceu o marido e pintor Victor Willing, voltando com este para Portugal em 1957. Engravidou enquanto estudava. O casamento foi em 1959, depois do inglês se divorciar da primeira mulher.
Três anos depois, o pai da lisboeta comprou uma casa para o casal em Londres, na Albert Street situada em Camden Town, e o tempo de ambos tornou-se dividido entre Portugal e Inglaterra.
Após a morte do pai, em 1966, o negócio da família foi assumido pelo marido de Paula Rêgo. O negócio morreu com o 25 de Abril e a revolução em 1974. Os trabalhos produtivos foram assumidos pelas forças revolucionárias e o casal de Paula Rego e Victor Willing, já com três filhos, emigraram permanentemente para Londres e por lá ficaram na maioria do seu tempo até à morte do segundo, em 1988.
Desde então, a portuguesa repartiu o seu tempo entre Lisboa e Londres, granjeando prestígio pelo seu êxito criativo em quantidade e qualidade. Alguns dos principais espaços em que proporcionou exposições da sua autoria foram na Fundação Calouste Gulbenkian (1988), na National Gallery (1991) e na Tate Britain (2004).
Paula Rego é uma das principais pintoras portuguesa. Com uma vasta obra espalhada por todo o Mundo e por casas particulares.
Conquistou várias instituições académicas, recebendo um doutoramento honorário na Winchester School of Art, na Universidade de Oxford e na Rhode Island School of Design.
Em Portugal recebeu a Grã-Cruz da Ordem de Sant’Iago de Espada em 2004 e assistiu à construção da Casa das Histórias Paula Rego em 2009.
O ponto mais alto de todo o conjunto de condecorações chegou em 2010, quando foi nomeada Dama do Império Britânico.